上海交大团队设计智能DNA纳米反应器实现更精准的肿瘤治疗

  近日，上海交通大学研究员杨宇和团队构建出一种智能 DNA 纳米反应器（iDNR，An intelligent DNA nanoreactor），其遵循“AND”布尔逻辑算法。

  （来源：Angewandte Chemie International Edition）

  iDNR，是一种智能型核酸生物材料。多价 AS1411 核酸适体和血红素，是它的两大组成成分。

  iDNR 主要拥有两大功能：第一，它能够特异性结合肿瘤标志物核仁素；第二，它具有响应肿瘤微环境过氧化氢的酶促催化活性。

  在这两种功能共同作用之下，可以构成一种“AND”逻辑门，这种逻辑门拥有多个影响参数。从而能够以智能化的方式实现对多巴胺底物的催化，产生光热物质聚多巴胺，并在肿瘤部位实现有选择性的沉积。

  在这种设计的具体方案的加持之下，iDNR 可以通过易被读取的方式，实现肿瘤的在体成像。

  相比流式细胞术和光声成像这两种传统技术，iDNR 所表现出的性能完全不逊于以上两者。更重要的是，在使用 iDNR 的时候根本不需要昂贵的仪器。

  此外，由于 iDNR 对于肿瘤组织具有高度的选择性，因此可被用于实现精准的肿瘤光热治疗，即通过对肿瘤组织进行智能加热，进而达到杀灭肿瘤的作用。

  同时，iDNR 还可以介导肿瘤光热治疗，如果再和免疫检查点阻断治疗方法加以结合，就能让远端肿瘤的生长得到进一步的抑制，增强免疫系统对于肿瘤的作用。

  总之，由于“AND”布尔逻辑算法具备多参数响应的能力，因此由其介导的 iDNR 策略，可以让基于光热的易读肿瘤成像效果得到一定的改善，以此来实现更精准的肿瘤治疗。

  在具体的应用上，作为一款新型肿瘤成像方法，iDNR 除能实现简单和易于读取的肿瘤成像之外，由其所介导的智能光热治疗方法在精准杀灭肿瘤组织的同时，还能减少对于健康组织的伤害。

  同时，在其他医学领域比如心血管疾病、神经科学和免疫学等领域，iDNR 还有更多的应用潜力有待挖掘。

  研究人员表示：“这些应用前景还需要一些时间和后续研究的验证，但是这项技术的创新性和潜力，很有希望让其成为肿瘤诊断和肿瘤治疗的重要方向之一。”

  据介绍，在肿瘤定位、手术引导和预后监测中，肿瘤成像扮演着至关重要的角色。随着生物纳米技术的发展，光热成像、光声成像、核磁共振成像、多模态成像等肿瘤诊断技术陆续得到发展。

  其一，在使用这几款技术的时候，会出现非智能的“始终开启”或输出单参数响应信号的情况，以至于很难将肿瘤组织信号和正常组织背景进行区分；

  其二，对于磁共振成像、正电子发射断层扫描等现有肿瘤诊断策略来说，不仅成本比较高而且需要大型设备。

  也就是说，一款理想的肿瘤成像诊断策略，不仅要具备特异性的特点，还得拥有智能易读的优势，更得具备造价经济便宜的特点。

  那么，这种理想策略为何迟迟无法面世？这是因为现有信号分子的治疗功能依然有限，导致很难以易于读取的方式实现在体肿瘤成像和精确治疗。

  光热材料，是一种能把红外辐射转化为热能的材料。对于突破成像和治疗的界限来说，它被认为是一种理想选择。

  由于通过红外温度计即可获取光热信号，因此能轻松地读取数据，从而避开使用既耗时、又昂贵的仪器。

  同时，光热效应还具备杀死肿瘤细胞的特殊本领。但是，此前的光热疗法策略，往往存在非智能或单参数响应的问题，会导致肿瘤杀伤出现错误。

  而对于肿瘤组织和正常组织来说，它们在多个参数方面都存在显着差异，例如它们在生物标志物和微环境上都有着极大不同，这种不同恰恰可以为实现智能、精确的肿瘤成像和肿瘤治疗，提供必要的前提条件。

  此外，作为一类生物大分子，DNA 具备易于合成、可编程智能响应能力出色、生物相容性良好的特点。当为肿瘤成像和肿瘤治疗制备智能纳米材料的时候，DNA 是一种非常理想的选择。

  近年来，DNA 纳米水凝胶、纳米花、纳米器件核酸生物材料，已得到了学界的广泛研究。当对 DNA 纳米材料来合理设计的时候，的确可以克服一些以往存在的难题。

  但是，DNA 的一些其他缺点，比如稳定性差、在肿瘤组织中的靶向能力和保留能力差、难以智能地识别肿瘤组织、以及难以获取信号等不足，依然尚未被攻克。未解决这样一些问题，该团队开展了本次研究。

  研究伊始，他们先是对现有肿瘤成像和治疗技术的局限性，进行了全面的调研，通过此课题组了解到非常有必要实现简单且易于读取的肿瘤成像。

  确定研究方向之后，他们开始做概念构想与设计。考虑到该团队的专长，他们决定使用核酸生物材料作为平台，并结合多价 AS1411 核酸适体和血红素的概念。

  在实验验证这一阶段，课题组先是合成了核酸生物材料，然后开展了成像效果和治疗效果的模拟实验。

  在设计的具体方案得到初步验证之后，他们针对所打造的体系进行多次优化和改进。后来，课题组又多次调整设计方案，通过尝试不同的 DNA 结构、材料组合和操作条件，提高了 iDNR 的性能和选择性。

  在体外实验验证成功之后，他们又开始转向动物模型，基于此开展动物体内试验和效果验证。

  杨宇表示：“在将 iDNR 从体外试验转移到动物模型的过程中，我们尝试了很多参数，也克服了体内环境的复杂性，以让安全性和有效性得到确保。”

  在动物模型上得到验证之后，他们又将 iDNR 用于真实肿瘤的治疗之中，以便评估 iDNR 在活体内的成像效果和治疗效果。

  在多次验证成功并获得充分数据之后，他们开始分析实验结果，并将这一研究整理为论文。

  在本次工作尚未结束之时，论文第一作者恰逢毕业季，正面临找工作的人生大事。这时，该如何既让第一作者顺利毕业、又能确保论文如期发表？

  好在整个团队提前做好了规划和沟通，针对论文预期发表时间和毕业时间线达成共识。

  “可以说对于不可预见的情况，我们在做法上从始至终保持灵活性。同时在这个特殊的情况下，对于本次工作的圆满完成，其他小组成员也做出了重要贡献。”杨宇说。

  图 相关论文（来源：Angewandte Chemie International Edition）

  上海交通大学毛东升博士是第一作者，上海交通大学杨宇研究员和同济大学附属第十人民医院朱小立研究员担任共同通讯作者。

  未来，如何将 iDNR 这种智能核酸生物材料推向临床转化，是课题组的另一个重要目标。要想实现这一目标，就要在临床前研究和动物模型上进行深入研究。

  另外，他们将继续探索和优化 iDNR 在肿瘤治疗中的应用策略，包括将肿瘤光热治疗与免疫治疗相结合，以便在提高治疗效果的同时，也能降低潜在的副作用。

  同时，他们还考虑结合不同的成像技术，比如结合光热成像、光声成像和核磁共振成像等技术，进一步提升 iDNR 的成像精度和多模态成像融合的能力，以此来实现更加全面的肿瘤检测结果和肿瘤监测效果。

  如果这些后续计划能够顺利完成，其将加强完善和发展基于 iDNR 的肿瘤成像和治疗策略，从而在临床实践中发挥更大的作用。另据悉，目前该课题组正在招募博士后，有意者可邮件联系/p>